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藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一，藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)也是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究中不可分割的一部分，是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)基礎(chǔ)。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在新藥研究中與產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制及量值溯源密切相關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的運用貫穿于質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂工作中。

一、概述

標(biāo)準(zhǔn)品、對照品系指用于藥品鑒別、檢查、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，即藥品標(biāo)準(zhǔn)中使用的具有確定的特性或量值，用于對供試藥品賦值、定性、評價測定方法或校準(zhǔn)儀器設(shè)備的物質(zhì)，其中標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。《藥品注冊管理辦法》規(guī)定“中國藥品生物制品檢定所負(fù)責(zé)標(biāo)定和管理國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)"，“申請人在申請新藥生產(chǎn)時，應(yīng)當(dāng)向中國藥品生物制品檢定所提供制備該藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原材料，并報送有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料"。但在新藥研究中，普遍存在對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的應(yīng)用超前于中檢所制備和標(biāo)定的情況，鑒于新藥研究的連續(xù)性以及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在新藥研究中涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制及其在藥品質(zhì)量控制中的重要性，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備和標(biāo)定與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的研究（制備與標(biāo)定）也是藥品審評的一項重要內(nèi)容。

二、對照品來源

1、所用對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）中檢所已經(jīng)發(fā)放提供，且使用方法相同時，應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和使用說明書，說明其批號，不應(yīng)使用其他來源者；如使用方法與說明書使用方法不同（如定性對照品用作定量用、效價測定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等），應(yīng)采用適當(dāng)方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)定。

2、申報臨床研究時，如中檢所尚無供應(yīng)，為不影響注冊進(jìn)度，可先期與中檢所接洽制備和標(biāo)定，申報時提供標(biāo)定報告、標(biāo)簽（應(yīng)標(biāo)明效價或含量、批號、使用效期）和使用說明書；也可與省所合作標(biāo)定，申報時提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌费芯抠Y料，“說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)"；標(biāo)定有困難時，可使用國外藥品管理當(dāng)局或藥典委員會發(fā)放的對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國外制藥企業(yè)的工作對照品（標(biāo)準(zhǔn)品），進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他基礎(chǔ)性研究，但應(yīng)提供其標(biāo)簽（應(yīng)標(biāo)明其含量）和使用說明書，能保證其量值溯源性；也可使用國外試劑公司（如sigma公司等）提供的對照品（標(biāo)準(zhǔn)品），但應(yīng)提供試劑公司該批對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的檢測報告（用作含量測定時，應(yīng)有確定的含量數(shù)據(jù)），如為高純度試劑，提供了國外試劑公司檢測報告（用作含量測定時，應(yīng)有確定的含量數(shù)據(jù)）時，也可使用，并應(yīng)能保證其量值溯源性，但申請人應(yīng)及時與中檢所接洽對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定事宜，臨床研究期間完成此工作。

3、直接申報生產(chǎn)品種，如中檢所尚無供應(yīng)，可參照2中要求進(jìn)行，并提供相應(yīng)研究資料，但申請人在標(biāo)準(zhǔn)試行期間應(yīng)與中檢所接洽并完成的標(biāo)定事宜。

三、對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）標(biāo)定的技術(shù)要求

1、創(chuàng)新藥物

應(yīng)說明對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報告，提供理化常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果（包括相關(guān)圖譜），提供標(biāo)定方法的研究和驗證資料（如與原料藥質(zhì)量研究項下相同，可不再提供）、含量測定數(shù)據(jù)及經(jīng)統(tǒng)計分析得到的對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）含量結(jié)果，并說明進(jìn)行臨床前藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究所用樣品的含量是否用該批對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）確定或可用該批對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）進(jìn)行量值溯源。

純度測定方法應(yīng)選用色譜法，并采用兩種以上不同分離機理或不同色譜條件并經(jīng)驗證的色譜方法相互驗證比較，同時采用二極管陣列檢測器或其它適宜方法檢測HPLC法的色譜峰純度，而后根據(jù)測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析確定對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）原料的純度。

對于組份單一、純度較高的藥物，對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）標(biāo)定方法宜首-選可進(jìn)行等當(dāng)量換算、精密度高、操作簡便快速的容量法。可根據(jù)藥物分子中所具有的官能團及其化學(xué)性質(zhì)，選用不同的容量分析方法，但應(yīng)符合如下條件：

（1）反應(yīng)按一個方向進(jìn)行完quan；

（2）反應(yīng)迅速，必要時可通過加熱或加入催化劑等方法提高反應(yīng)速度；

（3）共存物不得干擾主藥反應(yīng)，或能用適當(dāng)方法消除；

（4）確定等當(dāng)點的方法要簡單、靈敏；

（5）標(biāo)化滴定液所用基準(zhǔn)物質(zhì)易得，并符合純度高、組成恒定且與化學(xué)式符合、性質(zhì)穩(wěn)定（標(biāo)定時不發(fā)生副反應(yīng)）等要求。

標(biāo)定方法的選擇要關(guān)注如下事項：

（1）供試品的取用量應(yīng)滿足滴定精度的要求（消耗滴定液約20ml）；

（2）滴定終點的判斷要明確，提供滴定曲線。如選用指示劑法，應(yīng)考慮其變色敏銳，并用電位法校準(zhǔn)其終點顏色；

（3）為排除因加入其它試劑而混入雜質(zhì)對測定結(jié)果的影響，或便于剩余滴定法的計算，可采用“將滴定的結(jié)果用空白試驗校正"的辦法；

（4）要給出滴定度（采用四位有效數(shù)字）的推導(dǎo)過程。

標(biāo)定結(jié)果要根據(jù)3個以上實驗室各不少于15組測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析，去除離群值和可疑值后的結(jié)果，并報告可信限。

如該藥物沒有可進(jìn)行等當(dāng)量換算并符合要求的容量法時，可采用反復(fù)純化的原料，色譜法確定純度后扣除有關(guān)物質(zhì)、熾灼殘渣、水分和揮發(fā)溶劑等后的理論含量確定為標(biāo)準(zhǔn)品含量，以此為基準(zhǔn)進(jìn)行對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的換代和量值傳遞。

用于抗生素微生物檢定法的第1代基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品可參照上述方法標(biāo)定，如為多組份抗生素，其組份比例應(yīng)與擬上市產(chǎn)品組份比例一致或接近，或以其中某一組份純品為基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，但要注意標(biāo)準(zhǔn)品換代時量值傳遞的恒定。

僅用于鑒別定性的化學(xué)對照品，注重其結(jié)構(gòu)確證的研究資料，純度和含量的要求一般可適當(dāng)降低。

雜質(zhì)對照品，用作限度要求時，應(yīng)提供其來源（合成路線）、結(jié)構(gòu)確證的研究資料，應(yīng)具備較高的純度和含量，并提供純度和含量的的測定結(jié)果，提供質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

2、其他類別藥物

用于抗生素微生物檢定法的標(biāo)準(zhǔn)品須用上市國的國家標(biāo)準(zhǔn)品或原發(fā)廠的工作標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。標(biāo)定時采用的原料藥應(yīng)符合相應(yīng)要求，并提供原料的制備路線、精制方法、質(zhì)檢報告，提供理化常數(shù)和純度的測定數(shù)據(jù)及分析結(jié)果（包括相關(guān)圖譜）。標(biāo)定須用現(xiàn)行版中國藥典附錄收載的“抗生素微生物檢定法"－三劑量法，并提供詳細(xì)的方法學(xué)研究，包括檢定菌和培養(yǎng)基的選擇、劑量和劑距選擇、緩沖液選擇（如與質(zhì)量研究項下相同，可不再提供）。每次標(biāo)定結(jié)果均應(yīng)照“生物檢定統(tǒng)計法－量反應(yīng)平行線測定法（3.3）"法進(jìn)行可靠性測驗及效價計算。

對照品是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分，從日常工作中發(fā)現(xiàn)，研發(fā)單位在對照品的制備、研究、標(biāo)定、使用及保存過程中，仍存在部分問題。作為對照品，其研究工作的質(zhì)量以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的高低直接影響新藥研究的質(zhì)量，對其提出技術(shù)要求是為了保證藥品的質(zhì)量控制與新藥研究的結(jié)果準(zhǔn)確有效，需重視起來。